Nature：巨噬细胞利用肝细胞谷氨酸促进肝脏再生

2025年3月26日，西班牙国家癌症研究中心研究人员，在国际知名期刊Nature（IF：69.504）发表了题为“Macrophages harness hepatocyte glutamate to boost liver regeneration”的研究性论文。该研究首次发现谷氨酸通过调节巨噬细胞代谢促进肝脏再生的机制。研究显示，非常规的RPB5前折叠蛋白相互作用物1（URI1）通过调节谷氨酰胺合成酶（GS）的活性，影响肝脏再生，当URI1在肝脏中被耗尽时，会导致谷氨酸水平上升，谷氨酸会重新编程巨噬细胞的代谢，促进巨噬细胞分泌生长因子，进而促进肝细胞增殖和肝脏再生。

众所周知，肝脏再生是通过肝细胞的增殖实现的。肝细胞产生一种名为谷氨酰胺合成酶（GS）的蛋白质，它能调节谷氨酸水平，在再生中发挥关键作用。研究人员发现，当谷氨酰胺合成酶被抑制时，血液循环中的谷氨酸含量会增加，从而加速肝脏再生。当肝脏受到急性损伤时，就会出现这种情况：谷氨酰胺合成酶活性降低，血液中的谷氨酸含量增加，并由此与骨髓建立连接，通过血液，谷氨酸到达骨髓，进而在那里激活单核细胞，然后单核细胞会到达肝脏，并在此过程中变成巨噬细胞。非常规的RPB5前折叠蛋白相互作用物1（URI1），它与肝周细胞中的谷氨酰胺合成酶（GS）共定位、结合并激活谷氨酰胺合成酶（GS）。小鼠肝周肝细胞中基因GS或URI1的缺失会增加循环谷氨酸水平，从而加速三分之二肝切除后的肝脏再生。相反，小鼠肝细胞URI1的过度表达会阻碍肝脏恢复，而通过补充谷氨酸或基因GS缺失可以逆转这一现象。谷氨酸代谢可重新编程骨髓来源的巨噬细胞，稳定HIF1α，后者转录激活WNT3，从而促进YAP1依赖的肝细胞增殖，促进肝脏再生。URI1对谷氨酸合成酶的调节是一种维持谷氨酸水平最佳状态的机制，可能根据人体内稳态和营养供应对肝脏生长进行时空微调。因此，在急性和慢性损伤模型中，包括谷氨酸水平低的肝硬化小鼠、肝切除术后早期死亡的小鼠以及接受90%肝切除术的小鼠，谷氨酸的补充可促进肝细胞增殖和存活。此外，URI1和GS在人肝细胞中的表达与免疫细胞中的WNT3在肝病各阶段均相关。因此，补充谷氨酸可以支持肝再生，使等待移植或肝切除术后恢复的患者受益。

补充谷氨酸治疗急性、慢性肝损伤作用

在CCL4诱导的动物肝损伤模型中，无论是急性肝损伤还是慢性肝损伤，谷氨酸补充(1%浓度)都可以增强肝细胞增殖，并延长了生存期。将谷氨酸治疗与门体分流术相结合，在小鼠90%肝切除术模型中，可以显著提高肝细胞的增殖率，缩短肝脏再生时间，恢复完整的肝功能并防止衰竭。

总之，结果表明，URI1通过调节GS活性来控制谷氨酸水平，肝脏和骨髓通过谷氨酸建立连接。谷氨酸通过血液到达骨髓，并激活其中的单核细胞。随后，单核细胞进入肝脏，并在此过程中转变为巨噬细胞。肝脏再生是由骨髓中被谷氨酸激活的单核细胞衍生巨噬细胞促进的，也是必需的。这项研究不仅揭示了肝脏再生的一个新的分子机制，还为肝脏疾病的治疗提供新的策略。

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原始文献

Rigual, M.d.M., Angulo-Aguado, M., Zagorac, S. et al. Macrophages harness hepatocyte glutamate to boost liver regeneration. Nature (2025). doi.org/10.1038/s41586-025-08778-6